¿Mejora la mortalidad en el Trauma el uso de Ácido Tranexámico?

Parto por aclarar algo: esta revisión no se me ocurrió a mi. Está disponible en el Annals of Emergency Medicine de Abril de 2014. Acá sólo complemento el paper.

Hace 2 días asistí al Curso de Medicina de Urgencia de la Clínica Alemana de Santiago, en esta ocasión se discutió en extenso sobre el manejo de la coagulopatía del Trauma, gracias a las presentaciones del Dr. Maegele, que está ultra obsesionado con este tema. 

El ácido tranexámico es un antifibrinolítico que ha demostrado disminuir la necesidad de transfusiones de hemoderivados en cirugía electiva. En términos prácticos, en urgencias este setting nos importa bien poco, y en el artículo se analizan 4 estudios que demuestran el uso de este fármaco en el paciente politraumatizado, especialmente si va a requerir o recibió transfusiones masivas de hemoderivados. 

Ensayo clínico Prágmatico en trauma:
el estudio Crash-2 en el Perú

Sabemos que la principal causa de muerte precoz (<48 horas) en el trauma es la hemorragia, o mejor, el shock hemorrágico y que muchas de las estrategias de reanimación con fluidos que el ATLS nos metió en el tronco cerebral están siendo desacreditadas. 

De hecho, el exceso de cristaloides es deletéreo, como dijo alguna vez el gran Dr. César Pedreros, intensivista de la Unidad de Quemados del HUAP, el paciente se "intoxica" en agua con sal...

Los trabajos analizados fueron: 

- CRASH - 2 (imperdible)

- Roberts et al. 

- CRASH-2: Intracranial Bleeding Study 

- Morrison et al. 

CRASH - 2 

Estudio doble ciego, prospectivo randomizado y multicéntrico (270 hospitales en 40 países), controlado por placebo. Logró enrolar más de  2.000 pacientes adultos politraumatizados en riesgo de hemorragia severa (o que ya estaban sangrando). Se randomizaron 2 grupos, uno que recibiría ácido tranexámico y otro sólo el placebo, dentro de las primeras 8 horas del trauma. El outcome primario fue la muerte intrahospitalaria en las primeras 4 semana, y se dividió según muerte por hemorragia, oclusión vascular (TEP, IAM, ACV), TEC, FOM y otros. 

La mortalidad por cualquier causa fue menor en el grupo de ácido tranexámico v/s el ghrupo placebo (RR 0,91, IC 95% 0,85 - 0,97). Se redujo significativamente el riesgo de sangrado en el grupo de ácido tranexámico v/s placebo (RR 0,85; IC 95% 0,76 - 0,96).

No hubo aumento en la tasa de eventos protrombóticos o muertes por FOM, TEC u otros. 

En análisis posteriores se observó que los pacientes que murieron por hemorrragia había una relación tiempo dependiente entre la administración de ácido tranexámico y la mortalidad. El ácido tranexámico redujo en forma significativa la probabilidad de muerte por sangrado si se administraba dentro de las primeras 3 horas del trauma (RR 0,72; IC 95% 0,63 - 0,83, p<0,001). Sin embargo si el tratamiento se administraba 3 horas después, la probabilidad de muerte por hemorragia aumentaba.

Este estudio fue ampliamente criticado por las siguientes razones:

- Los grupos control v/s intervención  no fueron tan pares como se plantea en el diseño 

- Sólo 47% de los pctes enrolados presentaba taquicardia (FC > 107x´) y sólo el 31% hipotensión (PAS <90 mm Hg) 

- 100% de seguimiento (saaaaaaaaa)

- No se midió el grado de fibrinolísis al ingreso 

- En todo el estudio la causa más frecuente de muerte no fue la hemorragia (ni la coagulopatía), sino el TEC. 

(más información en Tranexamic acid in trauma: How should we use it?, J Trauma Acute Care Surg Volume 74, Number 6)

Roberts et al.

No es un estudio en sí, sino algo como un subanálisis de los datos del CRASH-2 y se propuso analizar como los efectos del ácido tranexámico varían según qué tan grave se encuentre el paciente (riesgo de muerte), en cada grupo estudiado. 

Hubo menos muertes en general y menor mortalidad causada por hemorragia en el grupo e ácido tranexámico v/s placebo, aunque el efecto no fue significativo en el grupo de pacientes de menor riesgo. 

Se estableció que el NNT en el grupo de mayor riego es de 18, mientras que en el de menor riesgo el NNT = 269. 

Concluyeron que el ácido tranexámico puede ser utilizado con seguridad en un amplio espectro de pacientes con hemorragia por trauma, y que el mayor beneficio, pero no exclusivo, se observa en los pacientes de mayor riesgo. 

CRASH-2 Intracranial Bleeding Study 

Este fue un subestudio dentro del CRASH-2 pero dirigido a estudiar el efecto del ácido tranexámico en la hemorragia intracranial en los pacientes con TEC severo. Se reclutaron 270 pacientes de 10 hospitales de India y Colombia con GCS <14 y TC que demostrase TEC. Se hizo 2 TC a cada paciente: el primero al ingreso y el segundo entre 24 y 48 horas después de recibir ácido tranexámico o placebo. 

Los TC fueron vistos por un mismo radiólogo (que estaba "ciego") y se comparó el tamaño de las hemorragias intraparenquitematosas, contusiones hemorrágicas, HED, HSA, lesiones isquémicas, efecto de masa, etc. El outcome primario fue el crecimiento total de la hemorragia entre el primer y segundo TC. El crecimiento promedio de la hemorragia enel grupo de ácido tranexámico fue de 5,9 mL y en el grupo palcebo 8,1 mL, lo que indica una reducción no significativa. Los autores concluyeron que no existe evidencia suficiente para indicar un beneficio o daño moderado en los pacientes con TEC a los que se les indicó ácido tranexámico. 

Morrison et al. 

Estudio retrospectivo, observacional, de cohorte, que enroló 896 pacientes politraumatizados que recibieron al menso 1 U de GR, luego de la admisión a un hospital quirúrgico en Afganistán (Camp Bastion) luego de lesiones en combate, entre el 1º de enero de 2009 hasta el 31 ee diciembre de 2010. Después de 2010 el ácido tranexámico se incorporó dentro de un protocolo de hemorragia masiva y fue administrado en dosis estándar a pacientes que requerían transfusión de hemoderivados de urgencia con evidencia de hiperfibrinolisis, definida por un tiempo de protrombina >18 segundos o un TTPK > 55 segundos. Los pacientes que recibieron 10 o más U de GR en 24 horas se clasificaron en la cohorte de transfusión masiva. Los pacientes se dividieron en aquellos que recibieron ácido tranexámico dentro de la 1º hora del trauma y aquellos no recibieron ácido tranexámico. La cohorte de transfusión masiva se dividió en forma similar. 

El outcome primario fue mortalidad a las 24 - 48 horas e intrahospitalaria. No se ajustaron los grupos según sus características basales, siendo el grupo de ácido tranexámico con un Injury Severity Score (ISS) significativamente mayor, trauma grave de extremidades, menor GCS e hipotensión. La reducción absoluta en la mortalidad intrahospitalaria para el grupo de ácido tranexámico fue de 6.5%, mientras que en el grupo de transfusión masiva fue de 13.7%, lo que da una reducción relativa de 49%. 

Un análisis de regresión logística multivarianza demostró que en la cohorte principal un GCS menor o igual a 8, hipotensión y coagulopatía al ingreso fueron independientemente asociados con mortalidad.

En el grupo de transfusión masiva un GCS < o igual a 8 in ISS de 15 se asociaron con mortalidad, mientras que la administración de ácido tranexámico se asoció con sobrevida (OR 7.228; IC 95% 3.016 - 17.322). Se observó una mejor sobrevida a los 30 días en el grupo con ácido tranexámico v/s placebo. 

Por lo tanto...

- El ácido tranexámico es un fármaco útil para evitar la coagulopatía asociada al trauma, es barato y no tiene mayor incidencia de eventos trombóticos, si se utiliza < 3 horas del trauma.

- El mayor beneficio en reducción de mortalidad por hemorragia (32%) se observa con la administración de ácido tranexámico <1 hora. (5.3% vs. 7.7%; RR, 0.68; 95% CI, 0.57Y0.82;

p G 0.0001)

- No es útil en el TEC, aunque en realidad no sabemos, porque el estudio tiene una muestra pequeña. 

- El uso de ácido tranexámico en TEC y trauma general se asocia a convulsiones (teoría: inhibición del receptor de glicina)

- Al parecer, se benefician los pacientes que ingresan con mayor gravedad y aquellos que requerirán transfusiones masivas. 

Otra cosa: 

- El ácido tanexámico es útil para el tratamiento del angioedema por déficit del inhibidor de C1 (Kanani et al. Allergy, Asthma & Clinical Immunology 2011, 7(Suppl 1):S9)

- Hay reportes que podría ser útil como tratamiento del melasma 

En otro post hablaré sobre el uso del ácido tranexámico en HSDA, periparto, etc. 

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¿Sirve sólo el juicio clínico para descartar o confirmar un SCA?

El diagnóstico es un proceso inferencial realizado a partir de un cuadro clínico, destinado a definir la enfermedad que afecta a un paciente (CAPURRO N, Daniel; RADA G, Gabriel. El proceso diagnóstico. Rev. méd. Chile,  Santiago ,  v. 135, n. 4, abr.  2007)

Parte de este proceso se basa en nuestra experiencia, en cómo recordamos, estudiamos o enfocamos lo que nos dice el enfermo a una determinada entidad. Por ejemplo, suponemos que un hombre 55 años, hipertenso, fumador y obeso que consulta a la urgencia por dolor torácico opresivo que inició en reposo podría tener un Síndrome Coronario Agudo.

Hasta aquí parece más o menos fácil. Pero no es tan fácil. 

La evidencia parece decir lo contrario. Al parecer, los médicos de urgencia tendemos a sobrestimar o subestimar diagnósticos críticos como SCA o TEP sólo con el juicio clínico.

En este artículo de Emergency Medicine Journal de Julio de 2014, se analizó, en forma prospectiva, si el juicio cínico es suficiente o no para descartar o confirmar un SCA en un SU en Manchester, UK.

Se incluyeron 458 pacientes, que consultaron por dolor torácico sospechoso de SCA, de los cuales 81 (17,7%) tenían un IAM. El juicio clínico por sí mismo tiene una curva ROC de 0,76 (IC 95%; 0,70 - 0,82) para diagnosticar un IAM. 

En los pacientes que el clínico "sentía" que no probablemente no tenía, o definitivamente no tenía un SCA, con ECG y troponina inicial normales podría haber evitado la hospitalización en un 23.1% con 100% de sensibilidad. Con el uso de Tn de alta sensibilidad se podría haber logrado un 100% de sensibilidad en el grupo de pacientes con SCA probable o definitivo, lo que habría permitido dar de alta de la urgencia a un 41,7% de los pacientes.

Finalmente, se concluyó que el juicio clínico por sí mismo no es útil para descartar (rule out) o confirmar (rule in) un SCA. 

Pero lo más interesante: en buen juicio clínico con ECG y Tn inicial tiene (en este estudio) un 100% de sensibilidad, sin necesidad de tomar Tn seriadas. 

Existen varios intentos por sistematizar este juicio clínico mediante reglas de predicción diagnósticas, unas mejores que otras...

En este otro estudio de Annals of Emergency Medicine (Marzo 2013) se comparó el juicio clínico para determinar la probabilidad pretest para SCA y TEP v/s reglas de predicción computarizadas. Se hizo seguimiento de los pacientes a los 90 días.

Una vez más los clínicos tienden a sobrestimar el SCA, pero fueron más precisos para diagnosticar TEP. 

Más allá de los números, el primer estudio da para pensar cuantos enfermos hacemos esperar demás en la camilla de urgencias, o peor, a cuantos hospitalizamos demás, sobre todo cuando el recurso camilla o cama no es precisamente abundante en la red pública. 

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El NEXUS y Canadian C - Spine Rule vistos desde la evidencia

Seguiremos hablando de Trauma Cervical, esta vez vamos a analizar la utilidad de los predictores NEXUS y Canadian C - Spine Rule para evaluar la necesidad de realizar estudio de imágenes en los pacientes con sospecha de trauma cervical.

En USA cada año se reciben más de 1 millón de casos de trauma cervical en los servicios de urgencia. Generalmente corresponden a lesiones leves de tejidos blandos. De este gran número de consultas sólo 1% - 3% tienen lesiones de inestables de columna cervical o fracturas. 

Se considera que los pacientes que al momento de la evaluación se encuentran alerta y estables la incidencia de lesiones graves de columna cervical (CC) es aún menor (0,9%)

Los mecanismos más frecuentemente implicados en lesiones cervicales son por los lejos los accidentes vehiculares (70%), luego las caídas (10%), accidentes en bicicleta (5%), agresiones (5%). Algunos mecanismos se asocian a fracturas específicas. Por ejemplo la compresión axial de la cabeza produce una fractura por estallido de C1 (Fractura de Jefferson). La hiperextensión forzada de la cabeza se asocia a la fractura bilateral de los pedículos de C2, conocida como la Fractura de Hangman.

Es frecuente la asociación entre trauma raquimedular y TEC grave, alcanzando un 10%. 

Otros predictores de gravedad son:

• Mayor edad 
• Mecanismo de alta energía (accidentes automovilísticos, caídas > 1 metro)
• Presencia de déficit neurológico focal 

¿Es el Examen Físico un método confiable para detectar lesiones significativas de columna cervical, en los pacientes alerta y estables?

Sabemos que la prevalencia de fracturas de CC en pacientes alertas y estables es baja, pero no se nos puede pasar una lesión inestable, debido al pronóstico y secuelas que dejan este tipo de lesiones. 

Debido a esto cualquier método para detectar lesiones de CC debe ser altamente Sensible (cercano al 100%)

Diversos estudios han mostrado que el examen físico en este setting tiene una Sensibilidad del 91%, con una Especificidad entre 53.9% - 82.4%. 

Por tanto, el examen clínico es útil para detectar lesiones de CC, pero no tiene una sensibilidad cercana al 100%.

Reglas de Predicción Clínica: NEXUS y CCR

Una regla de predicción clínica debe incorporar 3 o más variables de la anamnesis, examen físico o un test simple para determinar  el riesgo de un paciente, en este caso lesión grave de CC. Existen 2 grandes reglas clínicas: NEXUS  y Canadian C - Spine Rule 

El estudio NEXUS es el acrónimo para National Emergency X - ray Utilization Study, fue publicado en 1992 y enroló la no despreciable cantidad de 34.069 pacientes. 

Esta diseñado para determinar criterios de bajo riesgo: "Los pacientes con potencial lesión de CC, que se encuentran en GCS > o igual a 13, NO necesitan Rx si cumplen todos los criterios NEXUS."

De los 35.069 pacientes estudiados, 818 (2,4%) tuvieron lesiones significativas de CC, lo que otorgó una Sensibilidad del 99% y Especificidad de 12,9% con LR 1.14. 

Sólo 8 de los 818 pacientes no fueron diagnosticados con lesiones y de estos, sólo 2 cumplieron criterios para lesión clínicamente significativa. 

El estudio de cohorte que produjo el Canadian C - spine Rule (CCR) enroló a 8.2994 pacientes de los cuales 151 (1,8%) tuvieron una lesión de CC clínicamente significativa. Se estableció una Sensibilidad del 100% y Especificidad del 42,5%. 

El CCR consta de 3 pasos: 

1. Si el paciente cumple con los criterios de alto riesgo irá a Rx 
2. Identificar a los pacientes que cumplen con cualquiera de los 5 criterios de riesgo. Si cumple al menos 3 criterios de riesgo irá a Rx 
3. Los pacientes con 1 de 5 criterios de bajo riesgo se les pide que roten el cuello activamente. Si son capaces de rotar en 45º o más hacia ambos lados no necesitan Rx.

Este estudió se validó posteriormente con una nueva cohorte de 8.283 nuevos pacientes, de los cuales 169 (2%) tenían una lesión de CC clínicamente significativa. Se estableció una Sensibilidad de 99,4% y Especificidad de 40,4% con LR 1,67. 

Combinando ambos estudio CCR, se establece una Sensibilidad del 99,7%.

Ahora, cual regla es mejor predictor clínico?

En 2003 salió publicado un estudio en NEJM  que comparó ambas reglas, considerando algunas limitaciones metodológicas,  principalmente en la selección de poblaciones. Se estimó que el CCR es más sensible que el NEXUS (99,4% v/s 90,7%, p<0,001) y además es más específico (45,5% v/s 36,8%, p<0,001). LR 1,81 v/s 1,44.

¿Cual es el rol de las Radiografías de  CC para detectar lesiones de CC en pacientes alerta y estables?

Clásicamente el ATLS enseña que el paciente politraumatizado debe ser evaluado con una Rx lateral de CC en el reanimador, y si está estable se puede complementar con un Rx AP y de odontoides con la boca abierta. La Rx lateral de CC no evalúa bien la CC inferior, pero se puede mejor con la postura del nadador. 

Estudios reciente muestran que las Rx de CC tiene baja sensiblidad para detectar lesiones de CC en pacientes de alto riesgo. (Sensibilidad del 32% para detectar fractura). Un metanálisis encontró una sensibilidad de 52% para las Rx v/s 98% para el TC, por lo que el TC sería el estudio de primera elección en este grupo de pacientes. 

Sin embargo, las Rx de CC tendrían un rol como rule out en pacientes de bajo riesgo. Estudios derivados del NEXUS encontraron que la Rx de CC con 3 proyecciones tienen una Sensibilidad de 89,4% en pacientes de bajo riesgo, pero más importante aún, un VPN de 99.9%. 

En pacientes con Rx de CC normal que no demuestra fractura, ¿existen algunos factores de riesgo que sean sensibles y específicos para indicar la necesidad de otros estudios?

EL TC de CC es claramente mas sensible (98%)  que las Rx de CC, pero realizar un TC de CC a todos los pacientes es poco práctico, requiere tiempo, tiene costos elevados e irradia. Se han estudiado algunos factores de riesgo en este contexto y parecer ser que el mecanismo de alta energía, el TEC grave y la edad >50 años podrían orientar a la necesidad de estudiar con más detalle la CC. 

Pero, incluso con un TC de CC que es negativo para fractura existe la posibilidad que existan lesiones ligamentosas capaces de producir inestabilidad significativa de la CC. En estos casos la RM es más sensible que el TC para detectar lesiones de partes blandas, pero aún no se demuestra su utilidad como estudio de rutina. 

* Este post está basado en el capítulo de Trauma Cervical de "Evidence - Based Emergency Medicine (2009). 

Bajénlo antes que alguien se de cuenta.